國藥準字H20080724

嗎替麥考酚酯分散片

【藥品名稱】通用名:嗎替麥考酚酯分散片

英文名:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

漢語拼音:Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成  份】本品主要成份為嗎替麥考酚酯,其化學名稱為:(E)-6-(1,3-二氫-4- 羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-嗎啉代乙酯。


說明書

嗎替麥考酚酯分散片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

警告:免疫抑制劑會增加感染的易感性,可能促進淋巴瘤和其他腫瘤的發生。只有對免疫抑制治療和對接受器官移植的患者有經驗的專科醫師才可以使用本品,患者應在配備相應的醫療設備和實驗室人員及可支持的醫療條件下接受本品的治療。負責病人長期隨訪的醫師應掌握病人的全面信息以便對患者進行必要的隨訪。

使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流產、先兆性畸形等風險。

【藥品名稱】通用名:嗎替麥考酚酯分散片

英文名:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

漢語拼音:Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成  份】本品主要成份為嗎替麥考酚酯,其化學名稱為:(E)-6-(1,3-二氫-4- 羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-嗎啉代乙酯。

其結構式為:

分子式:C23H31NO7

分子量:443.50

【性  狀】本品為白色或類白色片。

【適 應 癥】適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應,嗎替麥考酚酯應該與環孢素 A 或他克莫司和皮質固醇同時應用。

【規  格】0.25g(按C23H31NO7計)。

【用法用量】腎臟移植:成人腎移植患者 ,推薦口服劑量為 1 g ,bid(日劑量為 2 g)。雖然在臨床試驗中用過每次1.5 g ,bid(日劑量為3g ),且是安全和有效的,但在腎臟移植中并沒有效果上的優勢。每天接受2g嗎替麥考酚酯的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。

肝臟移植:成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g,bid(每天劑量為1-2g)。

在腎臟、心臟或肝臟移植后應盡早開始口服嗎替麥考酚酯治療。食物對麥考酚酸(MPA)AUC無影響,但使MPA Cmax下降40%。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹使用。但是對穩定的腎臟移植患者,如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。

肝功能異常的患者:伴有嚴重肝實質病變的腎臟移植患者不需要做劑量調整。但是,其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調整不清楚(見藥理毒理和藥代動力學)。對伴有嚴重肝實質病變的心臟移植患者尚無數據。

老年人:合適的推薦劑量腎臟移植患者為 1g,bid ,肝臟移植患者為0.5-1g,bid(見老年用藥)。

劑量調整:對于有嚴重慢性腎功能損害(腎小球濾過率小于25ml/min/1.73m2)的腎移植患者 ,在度過了術后早期后 ,應避免使用大于每次1g,bid 的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察 。腎移植后移植物功能延遲恢復的患者,無需調整劑量(見藥理毒理、藥代動力學、注意事項)。

嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危險,嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植后可以使用嗎替麥考酚酯。

如果出現中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數<1.3×103/μL),  嗎替麥考酚酯應暫停或減量,進行相應的診斷性檢查和適當的治療(見注意事項、警告和不良反應)。

【不良反應】

與免疫抑制劑使用有關的不良反應特征經常難以建立,一方面是因為基礎疾病的存在,另一方面是因為其他多種藥物的聯合應用。

臨床試驗

在預防性腎臟,心臟和肝臟移植的排斥治療反應過程中,使用本品聯合環孢霉素和皮質類固醇激素的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少癥、敗血癥以及嘔吐,而且有跡象表明存在著某種類型感染發生率增加,例如,機會感染等(見【注意事項】)。研究顯示,與本品靜脈注射給藥有關的不良反應特征與在口服給藥中觀察到的相似。

使用本品治療難治性腎臟移植的排斥反應的安全性特征與在三組對照中的、每日3g、預防腎臟排斥反應的試驗中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質類固醇激素治療的患者相比,腹瀉和白細胞減少癥,伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的不良事件。

惡性腫瘤

接受免疫抑制方案的患者,包括合并藥物的患者,接受本品作為部分免疫抑制的患者,發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險性增加,尤其是皮膚發生的危險性增加(見【注意事項】)。

在對腎臟,心臟和肝臟移植隨訪至少1年的患者進行的對照臨床試驗當中,接受本品治療(2g或者3g每日)聯合其它免疫抑制劑治療的患者,有0.4%到1%發生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤,1.6%到3.2%的患者出現非黑色素瘤型皮膚癌;0.7%到2.1%的患者出現其它類型的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的3年安全性資料當中,惡性腫瘤的發病率與1年的資料相比,并沒有發現任何意外改變。肝臟移植受者均隨訪了1年以上,3年以下。

在治療難治性腎移植排斥反應的對照試驗中,平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發生率為3.9%。

機會感染

所有移植受者的機會感染的風險都增高,風險隨免疫抑制負荷增加而加大(見【注意事項】),在接受本品(2g或者3g每日)聯合其它免疫抑制劑治療且至少隨訪1年的腎臟(2g數據),心臟和肝臟移植受者當中進行了對照臨床試驗,最常見的機會感染是皮膚黏膜念珠菌病,巨細胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細胞病毒血癥/綜合征的患者比例占13.5%。

兒童(年齡在3個月到18周歲之間)

在對100名3個月到18周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中,給予600mg/m2本品每日兩次口服以后,出現的不良藥物反應的類型和頻率,在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應都是相似的。但是,以下在兒童當中出現的頻率≥10%的治療相關不良事件,與成人中出現的治療相關不良事件的頻率相比,在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當中更加常見,

包括:腹瀉,白細胞減少癥,敗血癥,感染以及貧血。

老年患者(≥65周歲)

同年輕人相比,老年人,尤其是接受本品作為聯合免疫抑制方案一部分的患者,某些感染(包括巨細胞病毒組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加(見【注意事項】)。

下列為本品口服給藥的安全性特征

在預防腎臟移植排斥的對照試驗(3項試驗,2g和3g的數據),一項對照心臟移植試驗,和一項對照肝臟移植試驗中,用本品治療的患者≥10%和3%-<10%報告的不良事件如下表所示。

成人本品治療臨床試驗中與環孢霉素和皮質類固醇激素并用時≥10%和3%-<10%患者報告的不良事件


身體系統

腎臟移植的患者報告的不良事件(n=991*

心臟移植的患者報告的不良事件(n=289**

肝臟移植的患者報告的不良反應(n=277***

全身情況

10%

乏力、發熱、頭痛,感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)水腫、敗血癥

乏力、發熱、寒戰、頭痛、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水腫、敗血癥

腹水、乏力、寒戰、腹部增大、發熱,頭痛、疝氣、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水腫、腹膜炎、敗血癥

3%-10%

囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、腹部增大、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、不適、盆腔疼痛

蜂窩織炎、囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、腹部增大、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、不適、頸部疼痛、皮膚蒼白、盆腔疼痛

膿腫、蜂窩織炎、囊腫(包括淋巴囊腫和鞘膜積液)、流感樣綜合征,出血、不適、頸部疼痛

血液和淋巴系統

10%

貧血(包括低色素性貧血),白細胞增多癥、白細胞減少癥、血小板減少癥

貧血(包括低色素性貧血)、瘀癍,白細胞增多癥,白細胞減少癥,血小板減少癥

貧血(包括低色素性貧血)、白細胞增多癥、白細胞減少癥,血小板減少癥

3%-10%

瘀癍、紅細胞增多癥

瘀點、凝血酶原時間延長、凝血活酶時間延長

瘀癍、全血細胞減少、凝血酶原時間延長

身體系統

腎臟移植的患者報告的不良事件(n=991*

心臟移植的患者報告的不良事件(n=289**

肝臟移植的患者報告的不良事件(n=277***

泌尿系統

10%

血尿、腎小管壞死、泌尿道感染

腎功能異常(腎功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染

腎功能異常(腎功能下降、血清肌酐升高),少尿,泌尿道感染

3%-10%

蛋白尿、排尿困難、腎盂積水、陽痿、腎盂腎炎、尿頻

排尿困難、血尿、陽痿、夜尿增多、腎功能衰竭,尿頻、尿失禁、尿儲留

急性腎功能衰竭、排尿困難、血尿腎功能衰竭、鞘膜積液、尿頻、尿失禁

心血管系統

10%

高血壓

心率失常、心動過緩、心力衰竭、高血壓、低血壓、心包積液

高血壓,低血壓,心動過速

3%-10%

心絞痛、房顫、低血壓,體位性低血壓,心動過速、血栓形成、血管擴張

心絞痛、心律失常(包括室上性和室性期前收縮、房撲、室上性和室性心動過速)、房顫、心臟停搏、充血性心力衰竭、體位性低血壓、肺動脈高壓、暈厥、血管痙攣、靜脈壓升高

動脈血栓、房顫、心律失常、心動過緩、血管擴張、暈厥

代謝一營養

10%

高膽固醇血癥、高血糖癥、高鉀血癥、低鉀血癥、低磷酸血癥

酸中毒(代謝性或者呼吸性)、膽紅素血癥、尿素氮(BUN)升高、肌酐升高、酶水平升高(乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT))、高膽固醇血癥、高血糖癥、高鉀血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、高血容量、低鉀血癥、低鎂血癥、低鈉血癥、體重增加

膽紅素血癥、BUN升高,肌酐升高、愈合功能異常、高血糖癥、高鉀血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、低磷酸血癥、低蛋白血癥

3%-10%

酸中毒(代謝性或者呼吸性)、堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高(γ-谷氨酰轉肽酶、乳酸脫氫酶、ASTALT),肌酐升高、高鈣血癥、高脂血癥、高血容量,低鈣血癥、低血糖癥,低蛋白血癥、高尿酸血癥,體重增加)

愈合功能異常,堿性磷酸酶升高、堿中毒、脫水、通風、低鈣血癥、低氯血癥、低血糖癥、低蛋白血癥、低磷酸血癥、低血容量、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、體重下降

酸中毒(代謝性或者呼吸性),堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高(ASTALT)、高膽固醇血癥、高脂血癥、高磷酸血癥、高血容量、低鈉血癥、缺氧、低血容量、體重增加、體重下降

胃腸道

10%

便秘、腹瀉、消化不良、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厭食、膽管炎、膽汁淤積性黃疸、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、肝炎、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病

3%-10%

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厭食、胃腸脹氣、胃腸炎、胃腸道出血、胃腸道念珠菌病、牙齦炎、牙齦增生、肝炎、腸梗阻、食管炎、口腔黏膜炎

肝功能檢查值升高(包括ASTALT)、厭食、吞咽困難、胃腸炎牙齦炎,牙齦增生、黃疸、黑便、食管炎、口腔黏膜炎。

吞咽困難,胃炎、胃腸道出血,腸梗阻、黃疸、黑便、口腔潰瘍、食管炎、直腸疾病、胃潰瘍。

呼吸

10%

咳嗽加重,呼吸困難,咽炎、肺炎,支氣管炎,

哮喘、咳嗽加重、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎

肺不張、咳嗽加重、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻竇炎

3%-10%

哮喘、胸腔積液、肺水腫、鼻炎、鼻竇炎。

呼吸暫停、肺不張、支氣管炎、鼻、咯血、呃逆,腫瘤、氣胸、肺水腫、痰液增多、聲音改變

哮喘、支氣管炎鼻鈕、過度通氣、氣胸,肺水腫、呼吸道念珠菌病、鼻炎

皮膚及其附件

10%

痤瘡、單純皰疹

痤瘡、單純皰疹、帶狀皰疹、皮疹。

騷癢,皮疹出汗,

3%-10%

脫發、良性皮膚腫瘤、真菌性皮炎,帶狀皰疹、多毛癥,騷癢,皮膚癌、皮膚肥厚(包括光化性角化病)、出汗,皮膚潰瘍、皮疹

良性皮膚腫瘤、真菌性皮炎、出血、瘙癢、皮膚癌。皮膚肥厚。皮膚潰瘍、出汗,

痤瘡、真菌性皮炎、出血,單純皰疹、帶狀皰疹、多毛癥、良性皮膚腫瘤、皮膚潰瘍、水泡大皰性皮疹。

神經

10%

頭暈、失眠、震顫

興奮、焦慮、意識模糊、抑郁、頭暈、肌張力增高、失眠、感覺異常、嗜睡、震顫

焦慮、意識模糊,抑郁,頭暈,失眠,感覺異常、震顫。

3%-10%

焦慮、抑郁、肌張力增高、感覺異常、嗜睡

驚厥、情緒不穩、幻覺、神經病、思維異常、眩暈

興奮、驚厥、妄口干肌張力增高,感覺減退。神經病精神病嗜睡,思維異常

肌肉骨骼

10%

-

腿部肌肉抽搐、肌痛、肌肉無力

-

3%-10%

關節痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌無力

關節痛

關節痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌無力、骨質疏松

特殊感覺

10%

-

弱視

-

3%-10%

弱視、白內障、結膜炎

視覺異常、結膜炎、耳聾、耳痛、眼出血、耳鳴

視覺異常、弱視、結膜炎、耳聾

內分泌

10%

-

-

-

 

3%-10%

糖尿病、甲狀旁腺功能紊亂(PTH水平升高)

糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退

糖尿病

*(總計 n=1,483)  **(總計 n=578) ***(總計 n=564)

在上述研究預防腎臟移植排斥反應的三組對照試驗當中,接受每日2g本品治療的患者的安全性特征在總體上優于接受3克本品治療的 患者。

上市后的經驗

感染:

    嚴重的威脅生命的感染,例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道,有證據表明一定類型的感染如結核和非典型分枝桿菌感染有較高的發生率。

    在使用本品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病(PML)病例中有患者死亡,報告的病例一般具有PML的危險因素,包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺陷。

    在使用本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道,這種感染可能造成嚴重的后果,有時可致腎移植物丟失。

血液和免疫系統

    在接受本品聯合其它免疫抑制劑治療的患者中,有報道發生單純性紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)和低丙種球蛋白血癥。

先天性疾病:

    上市后已經報告了妊娠期內接受本品和其它免疫抑制劑聯合治療的患者子女中出現先天性畸形的報道,包括耳、面部、心臟和神經系統畸變,也有早期妊娠自然流產的報道。

妊娠期、產褥期及圍產期:

    在暴露于嗎替麥考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有關于自然流產的報告(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

胃腸道:

     結腸炎(有時由巨細胞病毒屬引起),胰腺炎,及個別關于小腸絨毛萎縮的病例報告,本品上市后的其他不良反應同在對照的腎臟、心臟和肝臟移植研究中的不良反應相似。

【禁  忌】

本藥的過敏反應已被觀察到。因此本品禁用于對于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應的患者。

孕婦用藥信息以及避孕要求參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品禁用于孕婦,因其可能致突變和致畸(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

本品禁用于哺乳期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【注意事項】

淋巴瘤及其他腫瘤:

   接受免疫抑制治療的患者,包括聯合用藥,接受本品作為部分免疫抑制治療,發生淋巴瘤及其他惡性腫瘤的危險性增加,尤其是皮膚(見【不良反應】)。危險性與免疫抑制的強度和療程有關,而與特定的免疫抑制劑無關。

由于患者發生皮膚癌的危險性增加,應通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜減少暴露于陽光和紫外線下。

感染

免疫系統的過度抑制可增加對感染的易感性,包括機會感染,致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒的再激活、如乙肝或丙肝病毒的再激活,或多瘤病毒引起的感染,已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發肝炎的病例報道。

使用本品治療的患者中,有發生與JC病毒相關的進行性多病灶腦病(PML)病例中報道,且部分病例為致死性病例,PML通常表現為輕偏癱、冷淡、意識模糊、認知障礙和共濟失調。報告的病例一般具有PML的危險因素,包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者,醫生應考慮對報告有神經癥狀的患者采取PML鑒別診斷,還應請神經病學家給予專科意見。

在腎移植后使用,本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道,這種感染可能造成嚴重的后果,有時候可能導致腎移植失敗。對病人進行監測有助于發現其罹患BK病毒相關性腎病的風險,有確診BK病毒相關性腎病跡象的患者應考慮降低其免疫抑制劑的用量。

血液及免疫系統

在每日接受3g本品治療的腎移植受者、心臟移植受者、和肝移植受者中、分別有2.0%,2.8%、3.6%患者出現嚴重中性粒細胞減少癥(中性粒細胞計數(ANC)<0.5*103/uL)。患者在接受本品治療的第一個月內,應每周完成一次全血細胞計數檢驗;在治療的第二個月和第三個月內,應每月完成兩次檢驗;然后至一年時,應每月完成一次檢驗。應特別監測中性

粒細胞減少癥的出現情況(見【注意事項】:實驗室檢驗)。中性粒細胞減少癥的出現可能與本品有關,也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關。如果出現中性粒細胞減少癥(ANC<1.3*103/uL),應中斷本品給藥,或降低劑量并密切觀察。觀察到預防腎移植、心臟移植、或肝移植排異反應患者最常出現中性粒細胞減少癥的時間是移植后31-180天。

    在接受本品聯合其它免疫抑制劑治療的患者中,有報道發生單純紅細胞再生障礙PRCA,本品導致PRCA的機理尚不清楚;其它免疫抑制劑作為聯合應用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關作用也尚不清楚。在一些病例中,隨著本品劑量的減小或中止,發現PRCA是可逆的。然而,對于移植受者,降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風險增大。

     應告知接受本品治療的患者,在出現任何感染癥狀,意外瘀腫、出血或其他骨髓抑制表征時應立即匯報。

     患者應被告知在本品治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應當避免使用減毒活疫苗(見【藥物相互作用】)。流感疫苗接種是有益的,流感疫苗接種時,處方者應當參考國家指南。

消化系統

      本品同消化系統不良反應的發生率增高有關,包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔,所以本品應慎用于有活動性消化系統疾病的患者。

      理論上講,因為本品是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,應避免用于罕見的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者,如萊-尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合癥.

相互作用

含有本品的聯合免疫抑制方案轉換時需謹慎。因為部分藥物可以影響MPA肝腸循環,例如將環孢素轉換為西羅莫司或貝拉西普,則可以避免干擾MPA的肝腸循環;或者反之,則可能導致MPA暴露的變化。其他可以干擾MPA肝腸循環的藥物,例如消膽胺,抗生素由于其可能會降低本品的血漿水平和有效性,也應慎用(見【藥物相互作用】)。

不推薦本品和硫唑嘌呤聯合使用,因為兩者都可能引起骨髓抑制。聯合給藥沒有進行臨床研究。

特殊人群用藥

嚴重慢性腎功能損傷的腎移植受者應避免使用大于1g bid的劑量。且需嚴密觀察出現移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調整。但患者應被密切監測。沒

有嚴重,腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植受者數據。

與年輕人相比,老年患者發生不良事件的風險更高,例如某些感染(包括巨細胞

病毒組織侵襲性疾病),和可能的胃腸道出血和肺水腫(見【不良反應】)

        本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

患者信息

為患者出示完整給藥說明,同時告知患者淋巴增生性疾病和某些惡性腫瘤的風險可能增加

告知患者,在接受本品治療期間,需要患者反復接受實驗室檢驗。

告知育齡婦女,當在懷孕期間使用本品時,可能在前3個月內增加流產風險,還增加出生缺陷風險,他們必須采取有效避孕措施。

與育齡女性患者商討懷孕計劃

在開始接受本品前4周內。育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時采取兩種措施),當本品停止治療后6周內,還必須繼續采取避孕措施,(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

計劃懷孕患者不應接受本品治療,除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。

實驗室檢驗

         在治療的第一個月,應每周完成一次全血細胞計數,在治療的第二個月和第三個月內,應每月完成兩次檢驗,然后至一年時每月完成一次檢驗

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

致畸效應:妊娠分類:D(FDA分類)

動物研究表明本品具有生殖毒性,在動物生殖毒理學研究中,當無母體毒性情況下,胎兒吸收和畸形的發生率升高。根據體表面積轉換,雌性大鼠和雌性兔子接受的本品劑量相當于腎移植和心臟移植受者所接受人用劑量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中發生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在兔子子代中發生的畸形包括心臟異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。

本品禁止用于孕婦和未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見【禁忌】)。

具有生殖能力的女性患者在開始使用本品治療之前,必須充分知悉本品會增加流產和先天性畸形的風險,必須向醫生咨詢關于避孕和懷孕的建議。

具有生育能力的女性患者在開始使用本品治療之前。必須有兩次血清和尿液妊娠試驗檢測陰性結果,且靈敏度至少為25mlU/ml;第二次檢測應在首次檢測后8-10天,且于即將開始使用本品治療之前進行,患者在以后的常規隨訪過程中,應重復進行妊娠試驗檢測。醫生應就所有妊娠試驗結果與患者進行討論。患者應充分知悉,懷孕后須立即咨詢醫生。  

由于本品具有致突變和致畸的可能性,建議有生育能力的女性患者在開始使用本品治療之前,治療期間及治療終止后6周內,應同時采用兩種可靠的避孕措施,至少包含一種高效方法,或是選擇禁欲作為避孕措施,這也包括有不育癥病史的患者,已行子宮切除術的患者,無需避孕。建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止后至少90天內使用避孕套進行避孕。避孕套既適用于具有生殖能力的男性患者,也適用于輸精管結扎術后的男性患者。因為輸精管結扎術后的男性患者也可能存在致孕的相關風險。此外,建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后一劑本品給藥后至少90天內采取高效的避孕方法。

上市后已經報道了妊娠期內接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯合治療的患者的子女中。出現先天性畸形、包括多發畸形的情況

最常報道的畸形相關的不良事件、如下所述:

面部畸形(例如唇裂、上腭裂、小頜畸形和眼距增寬)

耳部異常(例如外耳/中耳發育異常或缺如)和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼癥)

手指畸形(例如多指畸形、并指、短指)

心臟畸形(例如房間隔缺損、室間隔缺損)

食管畸形(例如食管閉鎖)

神經系統畸形(例如脊柱裂)

根據醫學文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,活產胎兒畸形率為23%-27%;而在總人群中,活產胎兒畸形率為2;在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,活產胎兒畸形率約為4%-5%,

在暴露于嗎替麥考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有關于自然流產事件的報道(見上市后經驗)。

根據醫學文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,自然流產的報告率為45%-49%;而在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,自然流產的報告率為12%-33%。

哺乳

對大鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于本品可能會導致哺乳期嬰兒發生嚴重不良反應,所以本品禁用于哺乳期婦女(見【禁忌】)

【兒童用藥】

    根據腎臟移植后兒童的藥代動力學和安全性數據,推薦劑量是本品口服600mg/m2 bid(最大至1g bid)

    在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。

【老年用藥】

   本品的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人,不能確定老年人的效果是否與年輕人不同,其他報道的臨床經驗也沒有確定老年人和年輕人的效果差異。總體原則,老年人的劑量選擇要慎重,因為更多老年人的腎臟、心臟和肝臟功能下降,并且多合并應用其他藥物。與年輕人相比,老年人的不良反應可能更多見。

【藥物相互作用】

阿昔洛韋:同時服用本品和阿昔洛韋,酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高,由于腎功能不全時,MPAG血漿濃度升高,阿昔洛韋濃度也升高,所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在,使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。

抗酸藥和質子泵抑制劑(PPI):同時服用本品和抗酸藥(如氫氯化鎂和氫氧化鋁)或質子泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時,可以觀察到MPA暴露量減低。但對比同時服用質子泵抑制劑的患者和未同時服用質子泵抑制劑的患者,其移植排斥率或移植物丟失率無顯著差異,基于這些數據,可將這一結果外推至所有抗酸藥,因為在同時服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時,MPA暴露量的降低比同時服用本品和PPI時幅度小。

消膽胺:正常健康受試者,預先服用消膽胺4天,4g,tid,單劑給藥本品1.5g,MPA的AUC下降約40% 。本品與影響肝腸循環的藥物合用時需慎重。

環孢菌素A:環孢菌素A(CsA)的藥代動力學不受本品的影響,但在腎移植受者中,與聯合使用西羅莫司或貝拉西普,類似劑量本品的患者相比,合并使用本品和環孢菌素A,因為環孢素A干擾MPA的肝腸循環,可將MPA降低30%-150%

替米沙坦:與替米沙坦聯用、可使MPA的濃度降低大約30%,替米沙坦可以改變MPA的消除,是通過提高PPARγ表達(過氧化物酶體增殖物活化受體γ),然后導致UGT1A9表達和活性的增加。將給予本品聯用替米沙坦及不聯用替米沙坦患者的移植排斥的發生率,移植失敗的發生率或者不良反應進行對比,沒有觀察到藥代動力學藥物相互作用(DDI)的臨床結果。

更昔洛韋:根據推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結果,和已知腎損傷對本品與更昔洛韋藥代動力學的影響,預計這些試劑的聯合給藥(競爭腎小管分泌的機制)將導致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預計MPA藥代動力學沒有實質性改變,也無需調整本品的劑量,在腎損傷的患者當中,本品與更昔洛韋的藥代動力學不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過3個月經周期的研究表明,本品(1g,bid)與含有乙炔雌醇(0.02mg-0.10mg)的結合型口服避孕藥聯合給藥,血清黃體酮,LH和FSH水平無顯著影響,提示本品對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。

利福平:經過劑量校正之后,在單心肺移植的患者合并利福平給藥時觀察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%,因此建議在合并使用此藥的時候,對MPA的暴露水平進行檢測,并相應地調整本品的劑量,以維持臨床療效。

他克莫司:在接受肝臟移植的患者中,合并使用他克莫司和本品對MPA的AUC或Cmax沒有影響,最近在腎移植受者中進行的一項研究也觀察到了類似結果。

在腎移植受者中發現,本品不會改變他克莫司的濃度。

但是在肝臟移植受者中,給予他克莫司服用者多劑本品(1.5g,一天兩次)后,他克莫司的AUC大約增加20%。

小腸內清除產β-葡萄糖醛酸酶細菌的抗生素(如:氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類)可能會干擾MPAG/MPA腸肝循環,進一步導致MPA全身暴露減少。

有關下述抗生素的可用信息:

    環丙沙星或阿莫西林克拉維酸:據報道,腎臟移植受者口服環丙沙星或阿莫西林克拉維酸后,MPA初始劑量濃度(谷值)在服藥當天隨即降低54%。持續服用抗生素,這一作用有減弱的趨勢,停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準確反映MPA的全身暴露量,因此尚不清楚這些觀察結果的臨床相關性。

    諾氟沙星和甲硝唑:單次給予本品后,聯合使用諾氟沙星和甲硝唑導致MPA的AUC0-48降低30%,將本品與其中任何一種抗生素單獨聯合使用不會對MPA全身暴露產生影響。

     甲氧芐啶/磺胺甲基異嗯唑:聯合使用甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑時,對MPA(AUC,Cmax)的全身暴露量無影響。

     其他相互作用:本品與丙磺舒合用,在猴子試驗中可使血漿MPAG AUC升高3倍。因此,其他已知從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競爭,因此可使MPAG和其他通過腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。

      在成人和兒童患者中,合并使用司維拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC0-12分別降低30%和25%,這些數據表明,應在服用本品后2小時應用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結合劑,從而將其對MAP吸收的影響降至最低。

       活疫苗:免疫反應損傷的患者不應當使用活疫苗,對其他疫苗的抗體反應也可能會減少。

【藥物過量】

臨床試驗及上市后經驗中已有嗎替麥考酚酯過量的報告。其中許多病例沒有不良事件。在報告了不良事件的藥物過量病例中,不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。

估計嗎替麥考酚酯過量可能會導致免疫系統的過度抑制。增加感染和骨髓抑制的易感性(見【注意事項】),如果出現中性粒細胞降低,請停用本品或減少劑量(見【注意事項】)。

血液透析不能清除MPA,但是,如果MPAG血漿濃度較高(大于100ug/ml),則可以清除少量MPAG。另外,通過增加藥物的分泌,MPA可被膽酸結合劑消除,如消膽胺。

【藥理毒理】

藥理作用:

    嗎替麥考酚酯口服后可迅速吸收并水解為麥考酚酸(MPA)。MPA是強效的、選擇性的、非競爭性和可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不能形成DNA。因為T和B淋巴細胞的增殖嚴格依賴于嘌呤的從頭合成,而其它的細胞可以利用補救途徑,因此MPA有抑制淋巴細胞增殖的作用。MPA可以抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的T和B淋巴細胞增殖。MPA還可以抑制B淋巴細胞產生抗體。MPA可以抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是細胞與內皮細胞粘附相關的,因此可以抑制白細胞進入炎癥和移植物排斥反應的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細胞活化的早期反應。如白介素-1和白介素-2的產生等。但可以抑制這些早起反應所導致的DNA合成和增殖反應。

     致癌性、致畸性和對生殖的影響:

     在小鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中,每日達180mg/kg無致癌性,通過體表面積的差異校正,最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量(2g/d)的0.5倍,是心臟移植劑量(3g/d)的0.3倍,在大鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中,每日達15mg/kg無致癌性。通過體表面積的差異校正,最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.08倍,是心臟移植劑量的0.05倍,動物接受的劑量低于患者接受的劑量,但這是這些種屬動物能耐受的最大量。

     5個試驗評價了嗎替麥考酚酯潛在的遺傳毒性,嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和體內小鼠微核分析中顯示有遺傳毒性、在微生物突變分析、酵母菌基因轉化分析和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變分析中顯示無遺傳毒性。

     嗎替麥考酚酯在20mg/kg/d時對雌性大鼠的生殖能力無影響。通過體表面積的差異校正,這個劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.1倍,是心臟移植劑量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在劑量為4.5mg/kg/d時母鼠未出現毒性反應而F1代出現了畸形(主要是頭和眼),通過體表面積的差異校正,這個劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.02倍,是心臟移植劑量的0.01倍。對F1代或隨后后代的生殖和生育無影響。

【藥代動力學】

      據文獻資料:

      吸收:

      口服后迅速大量吸收,并代謝為活性成分麥考酚酸(MPA),口服平均生物利用度為靜脈注射的94%(根據MPA曲線下面積)。口服后在循環中測不出MMF,腎移植病人口服MMF,其吸收不受食物影響,但在進食后血MPA最大濃度(Cmax)將降低40%。

       分布:

       由于腸肝循環作用,服藥后6-12小時將出現第二個血漿MPA濃度高峰,與消膽胺(4克,一天三次)同時服用將使MPA曲線下面積減少約40%,表明MPA通過腸肝循環的量很多。在臨床有效濃度下,97%的MPA與血漿白蛋白結合。

        代謝:

        MPA主要通過葡萄糖醛酸轉移酶,代謝成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG),MPAG無藥理活性。

        排泄:

        MMF代謝以后有極少量MPA(<1%)從尿液排出、多數(87%)以MPAG的形式從尿液排出。移植后近期內(<40天),平均曲線下面積(AUC)和血濃度峰值(Cmax),比正常志愿者和移植腎功能穩定的病人約低50%。

        特殊情況下的藥代動力學:

        單劑研究(每組6例)顯示,嚴重的慢性腎功能損害(腎小球濾過率<25毫升/分/1.73平方米),MPA曲線下面積比正常志愿者和輕度腎功能損害病人高28-75%,同樣情況下,MPAG曲線下面積高3-6倍,與MPAG主要由腎臟排出一致。尚未進行嚴重慢性腎功能損害病人的MMF多次劑量藥代動力學研究。移植手術后,腎功能延遲恢復的MPA0-12小時曲線下面積(AUC)與無腎功能延遲恢復患者無顯著性差異,但無活性成分的MPAG,其0-12小時曲線下面積比腎功能正常恢復病人高2-3倍。

        在酒精性肝硬化志愿者,肝臟實質疾病對MPA的糖苷酸化過程相對無影響,嚴重的膽道損害,如原發性膽汁性肝硬化,可能對這一過程產生影響。

【貯    藏】

遮光、密閉、室溫保存。

【包    裝】

鋁塑包裝,8片/板*3/盒;8片/板*5/盒

【有 效 期】

24個月

【執行標準】

    YBH12912008

【批準文號】

    國藥準字H20080724

【生產企業】

    企業名稱:國藥集團川抗制藥有限公司

    地址:成都市高新區西部園區新文路2號

    郵政編碼:611731

    電話號碼:028-87827363  87829596

    傳真號碼:028-87827832

    網    址:http://www.ckpharm.com



JBO